Синтезированная математическая модель (модель ellis+модель мрв) для планирования лучевой терапии опухолевых образований в зависимости от схемы фракционирования дозы и объема облучения
Синтезированная математическая модель (модель ellis+модель мрв) для планирования лучевой терапии опухолевых образований в зависимости от схемы фракционирования дозы и объема облучения
Аннотация
Код статьи
S265838870005655-3-1
DOI
10.33276/S265838870005655-3
Тип публикации
Статья
Статус публикации
Опубликовано
Авторы
Клеппер Лев Яковлевич 
Должность: Главный научный сотрудник
Аффилиация: Центральный экономико-математический институт РАН
Адрес: Москва, Нахимовский проспект, 47
Выпуск
Аннотация

В работе описываются синтезированная математическая модель, которая позволяет рассчитывать вероятности лучевых осложнений в органах и тканях и вероятности локальных излечений опухолевых заболеваний в зависимости от условий их фракционированного облучения.

 

Ключевые слова
математическая модель, расчет вероятности, распределение Вейбулла
Классификатор
Получено
27.06.2019
Дата публикации
02.07.2019
Кол-во символов
17713
Всего подписок
11
Всего просмотров
123
Оценка читателей
0.0 (0 голосов)
Цитировать Скачать pdf

Для скачивания PDF необходимо авторизоваться

1 ВВЕДЕНИЕ
2 Основная цель лучевой терапии (ЛТ) злокачественных опухолей заключается в разрушении опухолевого образования при минимальном повреждении здоровых органов и тканей, окружающих очаг опухолевого заболевания. Эффективное планирование ЛТ злокачественных опухолей тесно связано с оценкой лучевых воздействий на опухоль и на здоровые органы и ткани организма. Решение этой важной задачи невозможно без разработки математических моделей, которые используются как для расчета дозовых распределения, так и для выбора оптимальных условий облучения, использование которых приведет к разрушению опухолевого образования без серьезных лучевых повреждений в здоровых органов и тканей.
3 МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
4 Модель Ellis.
5 Модель Ellis была предложена в 1969г. [1] и имеет следующий вид:
6 , (1)
7 где D(N,T) – суммарная толерантная доза (ТД) для N равномерных по дозе и по временному интервалу между сеансами облучения, реализованных за T сут; NSD – коэффициент пропорциональности; k10 и k20 – параметры модели. Анализ показал, что модель Ellis тем точнее описывает значения ТД, чем ближе режимы облучения к стандартным режимам фракционирования дозы (ФД). Было установлено, что модель (1) дает приемлемые значения ТД для N4 и 4T100 сут.
8 Заметим, что функция (1), использованная Ellis для описания ТД при различных режимах ФД, хорошо известна в экономике как производственная функция и широко используется в эконометрических исследованиях. Чтобы облегчить использование модели Ellis на практике и ввести в рассмотрение такие важные параметры фракционированного облучения как разовая доза d, количество реализованных сеансов облучения n и временной интервал между сеансами облучения t, были предложены две ее модификации, CRE и TDF.
9 Модель CRE.
10 В 1971г. Kirk, Grey, Watson [2] предложили формулу для расчета кумулятивного радиационного эффекта (CRE),
11 . (2)
12 Полагая d=D/N, t=T/N, можно определить значение CRE, соответствующее толерантному уровню облучения
13 . (3)
14 Заменяя в (3) N на n и считая параметры n, d, t свободными переменными, получаем окончательный вид модели CRE,
15 , (4)
16 которую можно использовать для оценки различных режимов облучения.
17 Здесь n – число реализованных сеансов облучения, d – разовая доза, t –интервал времени между сеансами облучения. Эта модель была подготовлена для практического применения в клинике Жолкивером К.И. и др. [3].
18 Модель TDF.
19 Вместе с моделью CRE широкое распространение получила также модель TDF (Orton, Ellis [4]), основанная на предположении о существовании парциальной толерантности, которая оценивается в частях NSD,
20 . (5)
21 Здесь N – толерантное число сеансов облучения, n – число реализованных сеансов облучения. В работе [4] было высказано предположение, что если две схемы облучения образуют ряды парциальных толерантностей и, и если они приводят к одному и тому же радиобиологическому эффекту, то справедливо равенство
22 . (6)
23 Определив N из уравнения Ellis (1), подставим его в (5), и, полагая d=D/N, t=T/N, получаем:
24 , (7)
25 . (8)
26 В обеих моделях степень исчерпания толерантности определяется в долях NSD. Изменяемая часть модели не зависит от NSD. Связь между CRE и TDF имеет следующий вид:
27 , (9)
28 . (10)
29 Полагая, что справедливо бытующее в настоящее время соотношение между объемами и толерантными дозами,
30 , (11)
31 где b – параметр модели, модель Ellis с учетом объема облученной ткани может быть записана следующим образом
32 . (12)
33 Предположим, что в модели Ellis от вероятности лучевого осложнения ВЛО=P (или ВОЛО=Q=1-P) и объема облученного органа или ткани зависит только NSD.
34 , (13)
35 где NSD(Q,1) – коэффициент пропорциональности в модели Ellis для ВОЛО=Q и V=1 (относительный объем ткани). Таким образом, для фиксированного значения Q получаем
36 . (14)
37 Соотношение (14) понятно, т.к. NSD(Q,V) по сути дела должна быть равна толерантной дозе (ТД) однократного облучения уровня Q (правда, как показала практика, формула Ellis справедлива только для 4
38 В работе Ellis было установлено, что для кожи и соединительной ткани параметры модели принимают значения k1=0,24; k2=0.11. Методические рекомендации по применению модели (7) в клинической практике были подготовлены коллективом авторов ЦОЛИУ врачей во главе с Фадеевой М.А. [5].
39 Модель МРВ (модифицированное распределения Вейбулла) для расчета вероятности лучевого осложнения (ВЛО) в органах и тканях при их однородном облучении. При однородном облучении фиксированного объема здорового органа или ткани V с постоянной разовой дозой d и суммарной дозой D, для описания ВЛО в органах и тканях мы предложили использовать модифицированное распределение Вейбулла (МРВ) [6],
40 , , (15)
41 где A1,A2– параметры модели; – вероятность отсутствия лучевого осложнения (ВОЛО) в органе или ткани. Модель МРВ позволяет в явном виде выразить дозу, которая приводит к заданному значению ВЛО:
42 . (16)
43 Предполагая, что для любого значения Р=1-Q выполняется соотношение (11), получаем следующую модификацию модели (15) с учетом объема V облученной ткани [6]:
44 , (17)
45 где b параметр модели. Из (17) легко получить различные полезные соотношения, которые связывают между собой три параметра модели, Q, D и V:
46 , . (18)
47 , (19)
48 . (20)
49 Опыт применения модели (17) показал, что она с успехом может быть использовано для описания ВЛО в органах и тканях и вероятности локальных излечений (ВЛИ) опухолевых заболеваний в зависимости от условий их облучения [6].
50 Экспресс–метод расчета ВЛО в ткани при помощи модели МРВ. Из (18) можно получить формулу для оперативного расчета ВОЛО=Q в ткани при изменении объема облучения. Пусть задана функция, которая описывает ВОЛО при однородном облучении ткани для фиксированного объема V0 как функцию от дозы D. Докажем справедливость
51 Утверждение 1.
52 ВОЛО для произвольного объема V1 ткани при облучении ее дозой D можно рассчитать при помощи формулы:
53 , (21)
54 где – ВОЛО при облучении объема V0 ткани дозой D; – параметр.
55 Доказательство. Действительно, ВОЛО для объемов V0 и V0 ткани при облучении ее дозой D будут равны:
56 , . (22)
57 Отношение логарифмов значений Q из (22) будет равно
58 , (23)
59 Из (22) и (23) получаем
60 , (24)
61 . (25)
62 Утверждение доказано.
63 Таким образом, если построена зависимость от D для фиксированного объема V0 и известен параметр, рассчитать ВОЛО для любого другого объема облучения этой же ткани можно по формуле (25). Параметр можно рассчитать, если известны значения ВОЛО для двух режимов облучения с одинаковой дозой и разными объемами при помощи формулы (24),
64 . (26)
65 Пример 1. В качестве примера рассмотрим расчет ВОЛО как функцию от объема облученного сердца. В работе [7] мы показали, что для сердца
66 . (27)
67 . При V=30% облученного сердца дозой 60 Гр ВОЛО=Q(60,30)=93,45%, ВЛО=P=6,55%. Предположим, что объем облученного сердца увеличен на 10%, т.е. V1=40%, а доза осталась неизменной. Воспользовавшись формулой (25), получаем
68 . (28)
69 Таким образом, при увеличении объема облученного сердца на 10% значение ВЛО увеличивается с 6,55% до 30,82%. Непосредственное вычисление Q(60,40) по формуле (27), как и следует ожидать, приводит также к 0,618. Ясно, что предлагаемый формализм необходимо использовать в тех случаях, когда функция Q(D,V) задана в виде математической формулы (или построена графически) и только для одного фиксированного значения V.
70 Утверждение 2.
71 Пусть функция описывает ВОЛО при однородном облучении ткани для фиксированной дозы D0 как функцию от объема облучения V. Тогда рассчитать ВОЛО для произвольной дозы D1 при облучении объема V ткани можно при помощи формулы:
72 , (29)
73 . (30)
74 Доказательство. Действительно, ВОЛО при облучении ткани дозой D0 и D1 равны:
75 , . (31)
76 Отношение логарифмов (31) дает
77 . (32)
78 Из (32) получаем:
79 . (33)
80 Утверждение доказано.
81 Пример 2. В качестве примера рассмотрим расчет ВОЛО как функцию от дозы облученного сердца. Как и в примере 1, ВОЛО в сердце как функция от объема и дозы описывается формулой (27). Значение. При V=30% облученного сердца дозой 60 Гр ВОЛО=Q(60,30)=93,45%. ВЛО=P=6,55%. Если дозу облученного сердца увеличить на 10 Гр, т.е. D1=70 Гр, а объем облучения оставить неизменным, значение ВОЛО, рассчитанное при помощи формулы (33), будет:
82 . (34)
83 При увеличении дозы на 10 Гр значение ВОЛО уменьшилось с 0,9345 (93,45%) до 0,824 (82,4%), а ВЛО возросло с 6,55% до 17,6%. Непосредственное вычисление Q(70,40) по формуле (27) дает то же самое значение 0,824. Предлагаемый метод удобно использовать в тех случаях, когда функция Q(D,V) задана в виде формулы (или построена графически) или задана только для одного фиксированного значения D.
84 В работе [13] мы показали, что параметр может служить мерой связанности клеток в тканевую систему.
85 ПОЛУЧЕННЫЕ РЕЗУЬТАТЫ
86 Синтезированная модель (модель Ellis+модель МРВ).
87 Опишем синтез математической модели Ellis и модели МРВ (СМ модель). Такая модель может быть очень полезной при планировании ЛТ, т.к. позволяет, в отличие от других моделей, учитывать число фракций облучения и интервалы времени между сеансами облучения. Пусть модель Ellis и модель МРВ описывают ТД уровня ВОЛО=Q для одной и той же ткани, одного и того же объема V, при фиксированной схеме ФД=(N,T).
88 Предположение 1.
89 В модели Ellis,
90 , (35)
91 от ВOЛО=Q зависит только NSD, а в модели МРВ
92 , (36)
93 от режима ФД=(N,T) зависит только параметр А1.
94 Поскольку мы считаем, что модель Ellis и модель МРВ описывают одно и то же значение ТД уровня Q=1-P, при одной и той же схеме ФД и объеме облученной ткани, они должны быть равными, т.е.
95 , (37)
96 . (38)
97 Перепишем (38) следующим образом
98 . (39)
99 Поскольку параметр A1 не зависит от Q (по построению модели МРВ), необходимо предположить, что выполняются следующие
100 Предположения 2.
101 Синтез модели Ellis и модели МРВ возможен, если:
  1. Параметры A1 и A2 не зависят от Q (это условие очевидно).
  2. Параметр A1 зависит от схемы ФД, A1=A1(N,T), а параметр A2 – не зависит.
  3. Выполняется синтезирующее условие, которое следует из предположения
102 2. Синтезирующий модели параметр K1 определяется следующим образом:
103 . (40)
104 Мы считаем, что K1 является постоянным числом, радиологической константой (инвариантом) для рассматриваемой ткани. Оно не зависит от Q и схемы ФД и имеет размерность такую же, как и NSD. Из (40) следует линейная зависимость приведенного к единичному объему параметра NSD(Q,1) в модели Ellis от,
105 . (41)
106 Она может быть использована для проверки предположения 2. Кроме того, из (40) следует зависимость A1 от схемы ФД – (N,T),
107 . (42)
108 Если бы модель Ellis «работала» для N=1 и T=1, мы могли бы написать, т.е. синтезирующий параметр K1 численно равен параметру A1 в модели МРВ.
109 СМ модель, которая “работает” для произвольного значения Q, с учетом (41) может быть записана следующим образом:
110 . (43)
111 Из (41) получаем формулу для расчета NSD в зависимости от Q и V,
112 . (44)
113 Уравнения (40) и (41) могут быть использованы для определения параметров K1,b,A2.
114 СМ модель, которая описывает ВОЛО в ткани для произвольного режима ФД, принимает следующий вид:
115 , (45)
116 где. Параметр модели A1 зависит от режима облучения.
117 Параметры A2 и b – не зависят. Они могут быть определены для произвольного фиксированного режима облучения, при котором определяется и A1. Затем можно определить K1,k1,k2. Когда параметры модели Ellis (k1,k2) известны, можно привести все клинические наблюдения к одному и тому же стандартному режиму ФД, на множестве которых затем можно определить параметры СМ модели, и которые позволят рассчитать ВЛО в ткани [6,7]. Возможны также случаи, когда известными являются параметры модели МРВ, A1 и A2, для некоторого фиксированного режима ФД, и параметры модели Ellis для фиксированного значения Q. В этом случае построение СМ модели сводится к определению значения синтезирующего параметра K1 из уравнения:
118 . (46)
119 Пример 3. Пусть для некоторого органа или ткани известны параметры модели Ellis (k1,k2,b), режим ФД=(N,T), и задан план облучения (D,V). Необходимо при помощи СМ модели определить ВОЛО (ВЛО) в ткани. Решение будет состоять из следующих действий:
  • из (45) следует определить NSD(Q,V) для любого режима облучения (N,T);
  • определить предельную (толерантную) дозу D уровня Q и по формулам, которые приводятся ниже, рассчитать ВОЛО=Q.
120 (47)
121 Можно строго показать, что с ростом N или T, или и N и T, график, описывающий зависимость Q (или P) от D, смещается вправо вдоль оси абсцисс, а с ростом параметра A1 график зависимости ВЛО (или ВОЛО) от дозы становится более пологим. Кроме того, с ростом V график, описывающий зависимость Q (или P) от D смещается к оси ординат и график становится менее пологим.
122 В табл. 1 приводятся параметры СМ моделей A1, A2,b для стандартных режимов ФД. Параметры модели Ellis были определены либо в результате обработки клинических данных, либо, как в случае сердца, печени и кишечника, были взяты такими же, как и для кожи (соединительной ткани) в работе Ellis. Работы, из которых взяты параметры k1 и k2 приводятся в правом крайнем столбце табл. 3.1. Значения параметра V соответствуют относительным объемам облученных тканей (для кожи V является площадью и измеряется в см2 (относительная площадь, равная 1 соответствует 100 см2 облученной кожи).
123 Таблица 1Параметры СМ модели (модель Ellis+модель МРВ) для различных здоровых органов и тканей организма
Орган или Ткань Параметры k1,k2 Из работы
A1 b A2 k1 k2 K1
Кожа 162,1 0,175 10,80 0,24 0,11 47,8 [8]
Легкие 216,2 0,464 6,08 0,377 0,058 160,7 [9]
848,9 0,718 3,39 0.377 0,058 120,1 [9]
Сердце 392,6 0,476 14,44 0,24 0,11 115,7 [10]
Головной мозг 111,4 0,104 18,00 0,56 0,03 14,8 [11]
Печень 260,8 0,412 9,61 0,24 0,11 79,9 [8]
Кишечник 91,0 0,098 11,05 0,29 0,08 25,3 [11]
Почки 131,8 0,324 7,81 0,25 0,19 27,9 [11]
Желудок 409,5 0,431 13,56 0,24 0,11 120,6 [8]
Спинной мозг 74,8 0,076 12,98 0,24 0,11 22,0 [8]
Эпидермоидный Рак (ЭРК) 9,63 0,076 1,00 0,25 0,04 0,104 [12]
124 На рис. 1 приводятся 4 графика зависимости ВЛО на коже площадью 100 см2, (относительное значение площади равно 1), в зависимости от схемы фракционирования дозы: график 1, (N=T=4); график 2, (N=T=10); график 3, (N=T=20); график 4, (N=T=30).
125

Рис 1. ВЛО на коже в зависимости от дозы при разных схемах фракционирования дозы.

126 На рис. 2 приводятся графики зависимости ВЛИ эпидермоидного рака кожи (ЭРК) площадью 100 , (относительное значение площади равно 1), в зависимости от схемы фракционирования дозы: график 1, (N=T=4); график 2, (N=T=10); график 3, (N=T=20); график 4, (N=T=30).
127

Рис. 2. ВЛИ ЭРК в зависимости от дозы при разных схемах фракционирования дозы.

128 ЗАКЛЮЧЕНИЕ
129 Построена СМ модель для расчета ВЛО в здоровых органах и тканях организма и ВЛИ опухолевых образований в зависимости от объема и схемы фракционирования дозы. Приводятся СМ модели для кожи и для эптдермоидного рака кожи (ЭРК). Обе модели могут быть использованы для определения допустимых и оптимальных условий облучения опухолевых образований.

Библиография

1. Ellis F. Doze, time and fractionation: a clinical hypothesis. // Clin. Radiol., 1969, V 2, P. 1-7.

2. Kirk J., Gray W., Watson E. Cumulative radiation effect. Part 1. Fractionated treatment regiones. // Clin. Radiol., 1971, № 22, P. 145-155.

3. Жолкивер К.И., Зевриева И.Ф., Досаханов А.Х. Количественная оценка биологического эффекта радиации в нормальных тканях при лучевой терапии злокачественных новообразований. (Методические рекомендации), Алма-Ата:, МЗ Каз. ССР,1983.

4. Orton C., Ellis F. A simplification in the use of the NSD concept in practical radiotherapy. // Brit.J.Radiol., 1973,V. 46, № 457, P. 529-537.

5. Факторы время-доза-фракционирование и их использование в лучевой терапии злокачественных опухолей (методические рекомендации). Фадеева М.А., Костромина К.Н., Даценко В.С., и др. М.: МЗ СССР, ЦОЛИУ врачей,1987.

6. Клеппер Л.Я. Формирование дозовых полей дистанционными источниками излучения. М.: Энергоатомиздат,1986.

7. Клеппер Л.Я. Методы математического моделирования и оптимизации планирования лучевой терапии злокачественных опухолей. М.: 2017, ЦЭМИ РАН, 176с.

8. Клеппер Л.Я. Синтез радиологических моделей и радиологические инварианты. Часть первая. // Медицинская техника, 2005, № 3. С. 27-32.

9. Холин В.В. Радиобиологические основы лучевой терапии злокачественных опухолей. Л.: Медицина,1979.

10. Клеппер Л.Я. Синтез радиологических моделей и радиологические константы. Часть вторая. // Медицинская техника, 2006, № 3, С. 23-27.

11. Клеппер Л.Я. Математические модели для описания вероятности локального излечения плоскоклеточного рака гортани в зависимости от объема опухоли и суммарной дозы. // Медицинская физика, 2009, №4(44), C. 21-29.

12. Qi X.S., White J., Li X.A. Is ?/? for breast cancer really low? // Radiotherapy and Oncology. 2011. 100, Р. 282-288.

13. Клеппер Л.Я. Неоднородные дозовые распределения и планирование лучевой терапии злокачественных опухолей. М:, 2018, ЦЭМИ РАН, 151с.