Selection of optimal irradiation plans for "tumor+normal (healthy) body tissue" systems in the planning of radiation therapy of malignant tumors
Selection of optimal irradiation plans for "tumor+normal (healthy) body tissue" systems in the planning of radiation therapy of malignant tumors
Annotation
PII
S265838870000193-5-1
DOI
10.33276/S0000193-5-1
Publication type
Article
Status
Published
Authors
Lev Klepper 
Occupation: Chief Researcher
Affiliation: CEMI RAS
Address: Moscow, Nakhimovky prospect 47
Edition
Abstract
The article deals with the choice of the optimal plan of irradiation of systems "tumor+normal (healthy) tissue of the body" in the planning of radiation therapy of malignant tumors using synthesized mathematical models
Keywords
Mathematical models, radiation therapy, optimal irradiation conditions
Received
11.03.2019
Date of publication
11.03.2019
Number of characters
13206
Number of purchasers
2
Views
220
Readers community rating
0.0 (0 votes)
Cite Download pdf

To download PDF you should sign in

1 Введение. Поиск оптимальных условий облучения Системы «опухоль+нормальная ткань организма», («опухоль+ложе опухоли») является одной из основных проблем планирования лучевой терапии (ЛТ) опухолевых заболеваний, не решенной до настоящего времени. Раньше она рассматривалась как задача определения оптимального значения суммарной дозы в опухоли и в ложе опухоли (здоровой (нормальной) ткани организма) при фиксированной разовой дозе облучения и фиксированных объемах ложа опухоли и опухолевой ткани. Создание синтезированных математических моделей (СМ моделей), которые описывают вероятности локального излечения (ВЛИ) опухолевого заболевания и вероятности возникновения лучевых осложнений (ВЛО) в нормальных органах и тканях организма (НТО) в зависимости от условий их облучения позволили с новых позиций подойти к решению этой важной задачи.
2 Синтезрованные математические модели (СМ модели) для описания ВЛИ и ВЛО в зависимости от суммарной дозы D, разовой дозы d и объема облученной ткани V. В работах [1-7] описаны разработанные нами СМ модели, предназначенные для оценки лучевых воздействий на опухолевые и здоровые органы и ткани организма, которые позволили успешно разрешить задачи поиска оптимальных планов ЛТ Системы «опухоль+НТО». СМ модель для опухолевой ткани имеет следующий вид:
3 1. Для расчета ВЛИ опухолевого заболевания СМ модель:
4

,         (1) 

5

Где – значение суммарной дозы; – значения вероятности рецидива опухолевого заболевания и разовая доза; () – параметры модели, которые определяются на основе систематизированной клинической информации.

6 2. Для расчета ВЛО в НТО СМ модель:
7 , (2)
8 где () – параметры СМ модели; - отношение дозы в НТО к дозе в опухоли.
9 3. Для расчета ВЛО в ложе опухоли СМ модель
10 , (3)
11 где () – параметры СМ модели.
12 Математическая интерпретация задачи поиска оптимальных условий облучения Системы «опухоль+НТО». Цель ЛТ заключается в том, чтобы добиться излечения опухолевого заболевания при минимальном лучевом повреждении НТО, которые подвергаются лучевому воздействию. Ясно, что основной тканью, которая подвергается наиболее интенсивному лучевому воздействию - это ложе опухоли. Рассмотрим вначале следующую задачу:
13 Выбор оптимальных условий облучения Системы «опухоль+ложе опухоли. Пусть для описания ВЛИ опухолевого заболевания и ВЛО в ложе опухоли используются СМ модели (1) и (3):
14 для описания ВЛИ опухоли:
15 , (4)
16 для ВЛО в ложе опухоли:
17 , (5)
18 Будем считать относительные значения объемов опухоли и ложа опухоли равными 1. Значения суммарной и разовой дозы, D и d, в опухоли и в ложе опухоли, образующих Систему, также считаем равными.
19 Математическая интерпретация задачи поиска оптимальных условий облучения Системы «опухоль + ложе опухоли». Пусть лучевой терапевт задает значение ВЛИ=P0 опухоли, которую считает необходимой для успешного излечения опухолевого заболевания. Задача заключается в том, чтобы найти оптимальный план ЛТ Системы (оптимальные значения суммарной и разовой дозы (D,d)), использование которых приведет к требуемому значению ВЛИ=P0 опухолевого заболевания и к минимальному значению ВЛО=Pl в ложе опухоли. Математически задача может быть записана следующим образом:
20 (6)
21 при ограничениях
22 , (7)
23 , (8)
24 D>0, (9)
25 где – заданное значение ВЛИ опухолевого заболевания; –вероятность рецидива опухолевого заболевания; ВОЛО=1-ВЛО – вероятность отсутствия лучевого осложнения в ткани; – заданный интервал допустимых значений разовых доз. Для анализа и решения задачи (6)-(9) воспользуемся СМ моделями (1) и (3). Будем предполагать, что они адекватно описывают реакции рассматриваемых объектов Системы на облучение.
26 Докажем утверждение, характеризующие свойства рассматриваемой задачи и облегчающее ее решение. Для заданного значения ВЛИ=P0 необходимо найти оптимальный план (D,d) ЛТ Системы «опухоль+ложе опухоли», который приведет к ВЛИ=P0 опухолевого заболевания и сведет к минимуму ВЛО=Pl в ложе опухоли.
27 Утверждение. Оптимальные значения зависят от радиобиологических показателей для опухоли и ложа опухоли,. Покажем, что:
28 1. если, то разовая доза должна быть ровна;
29 2. если, то разовая доза должна быть равной;
30 3. если, то существует множество планов облучения, значений суммарной и разовой дозы (D,d), функциональная связь между которыми определяется значениями и, если задано, (или и, если задано).
31 Доказательство. Разделим доказательство утверждения на две части. 1.. Поскольку вероятность рецидива опухолевого заболевания, , мы считаем заданной, уравнение (4), связывающее суммарную и разовую дозу в опухоли и, следовательно, в ложе опухоли будет:
32 , (10)
33 где
34 (11)
35 постоянная величина.
36 Поскольку суммарная и разовая доза в опухоли и в ложе опухоли равны, получаем следующее уравнение, связывающее с разовой дозой d, в виде:
37 , (12)
38 или , (13)
39 где – вероятность отсутствия лучевого осложнения в ложе опухоли. Покажем, что для решения задачи (6)-(9) достаточно найти производную по d., вычисленная на основе (13), имеет следующий вид:
40 . (14)
41 Анализ (14) показывает, что знак производной зависит только от знака разности
42 . (15)
43 Если, тогда во всем интервале изменения значения разовой дозы d, , и, следовательно, является возрастающей функцией от d, а – убывающей функцией от d.
44 Следовательно, при облучении Cистемы «опухоль+ложе опухоли» оптимальной будет максимальная допустимая разовая доза, т.е.. Она приведет к минимальному значению ВЛО в ложе опухоли при заданном значении ВЛИ=P0 опухолевого заболевания. При h>0, минимальное значение будет достигнуто при разовой дозе.
45 Таким образом, если, то экстремальное значение разовой дозы зависит от знака h и приводит к минимальному значению Pl в ложе опухоли.
46 2., h=0. Пусть необходимо, чтобы вероятность локального излечения опухолевого заболевания была бы равна ВЛИ=P0. При этом, величина ВЛО=PL в ложе опухоли будет функцией от P0, Pl(P0). Если, для (14) и (15) должно выполняться равенство:
47 , (16)
48 где параметры СМ моделей и считаются известными. Поскольку, мы можем рассчитать величину
49 . (17)
50 Она задает уровень ВЛИ опухолевого заболевания. Величину ВЛО в ложе опухоли можно найти в результате решения уравнения от
51 . (18)
52 . (19)
53 Из (16) следует, что уравнение
54 (20)
55 описывает множество эквивалентных по P0 (или по PL(P0)) планов ЛТ. (D,d), которые удовлетворяют уравнению (20) и включают в себя, как стандартный план ЛТ с разовой дозой 2 Гр,
56 , (21)
57 так и гипофракционированный (ГФ) и гиперфракцонированные (Гиперф) планы ЛТ со значениями разовой дозы d больше или меньше 2 Гр (стандартная разовая доза). Все планы ЛТ, которые удовлетворяют уравнению (20) приводят к постоянным значениям критериальных оценок P0 и PL(P0) для опухоли и ложа опухоли. Нетрудно видеть, что (20) представляет собой модифицированную LQ модель (MLQ модель, см. [9,10]).
58 Если задано PL, то, используя уже описанную выше вычислительную схему, нужно найти FL и P0(PL). Аналог MLQ модели, предназначенный для описания эквивалентных по значениям критериальных оценок, PL и P0(PL), стандартных, ГФ и Гиперф планов ЛТ, будет:
59 . (22)
60 MLQ модель (22) описывает множество планов ЛТ, (D,d), которые при d=2 Гр соответствуют традиционному (стандартному) плану ЛТ, при d>2. Гр – ГФ планам ЛТ, при d
61 Интересно, что настройка MLQ модели может осуществляться на заданное значение ВЛИ опухоли (20) или на ВЛО в ложе опухоли (22). Это чрезвычайно удобно, т.к. позволяет настраивать MLQ модель на ту информацию, которая выглядит наиболее надежной или является необходимой для планирования ЛТ. Например, если заведомо известно, что и значение PL не должна превышать толерантной величины, тогда настройку MLQ модели лучше осуществить на основе ВЛО в ложе опухоли. Для того, чтобы найти компромиссные значения Po и PL достаточно построить график зависимости РL(Po) от Ро и выбрать удовлетворяющие лучевого терапевта значения ВЛИ=Ро и ВЛО=PL. Заметим, что модель (20) и (22), как это следует из их построения, могут описывать эквивалентные планы облучения: стандартный, ГФ и Гиперф планы ЛТ, которые определяются значениями разовой дозы d!
62 Возможность выбирать в практической радиологии Гиперф или ГФ планы ЛТ, эквивалентные стандартному плану ЛТ, требует дальнейшего изучения этого вопроса. Утверждение доказано.
63 Таким образом, полученные результаты впервые позволили по-новому подойти к построению оптимального плана ЛТ Системы «опухоль + ложе опухоли», а также ответить на очень важный вопрос, который давно волнует лучевых терапевтов: будут ли результаты применения стандартного (конвенционального) плана ЛТ и Гипер или Гипо фракционированных планов облучения эквивалентными, если принимает близкие значения к? Как рассчитывать эквивалентные планы ЛТ для заданного значения ВЛИ опухоли, или ВЛО в ложе опухоли?
64 Полагаю, что нам удалось ответить на эти вопросы. Результаты многочисленных клинических исследований комплексного лечения рака молочной железы (хирургия + ЛТ) и поиск оптимальных планов лучевой терапии Системы «рак молочной железы + подкожная клетчатка» подтверждают наш вывод (см. [9,10]).
65 Выбор оптимальных условий облучения Системы «опухоль + НТО». Рассмотрим результат применения доказанного утверждения для произвольной Системы «опухоль+НТО». Пусть НТО не является ложем опухоли, а представляет собой орган или здоровую ткань организма, которая попадает в зону интенсивного лучевого воздействия, чреватого возникновением лучевых осложнений.
66 Пусть план ЛТ характеризуется тем, что для Системы «опухоль+НТО» наблюдается следующая зависимость: для СОД=D=nd, где n – число сеансов облучения, и разовая доза d, доза в НТО будет равна, , k>0. Для оптимизации плана ЛТ Системы «опухоль+НТО» мы должны рассмотреть следующую систему уравнений:
67 для ВЛИ опухоли:
68 ; (23)
69 для НТО:
70 . (24)
71 Производная будет описываться следующим выражением:
72 , (25)
73 Анализ (25) показывает, что знак производной зависит только от знака разности
74 (26)
75 во всем допустимом интервале изменения значения разовой дозы d. Повторяя приведенные в утверждении рассуждения, получаем правило для выбора оптимального значения разовой дозы d при облучении Системы «опухоль+НТО». Поскольку при ЛТ дозы в здоровых органах и тканях, исключая ложе опухоли, меньше величины дозы в опухоли, будем иметь. Если, тогда, и для ЛТ можно использовать большие значения разовой дозы. При h>0, следует использовать малые значения разовых доз. При h=0, выбор суммарной и разовой дозы должен осуществляться лучевым терапевтом исходя из предельного (заданного) значения ВЛО и радиобиологического показателя (см. пункт 2 доказательства утверждения), или из значения ВЛИ и.
76 Для всех критериальных органов и тканей, включая и ложе опухоли, можно рассчитать оптимальные значения разовых доз. Среди множества значений разовых доз необходимо выбрать его эффективное (компромиссное) значение, руководствуясь накопленным опытом, здравым смыслом и экспертными оценками специалистов.
77 Замечание.
78 Необходимо учесть следующее обстоятельство. При ЛТ опухолевых заболеваний в соответствие с сложившейся практикой лучевые терапевты стремятся формировать в объеме опухоли однородное дозовое поле. В ложе опухоли при этом также в основном образуются однородные дозовые поля. Но в других здоровых органах и тканях, которые попадают в зону интенсивного лучевого воздействия, дозовые поля могут быть неоднородными. В этом случае необходимо осуществить свертку (редукцию) неоднородного дозового распределения в органе или ткани в эквивалентное по ВЛО однородное распределение дозы, которое мы предложили назвать Адекватно Дозой (АД). Таким образом, необходимо для каждого органа или ткани, вместо суммарной дозы, использовать [8-10 ].

References

1. Klepper L.Ya. Metody matematicheskogo modelirovaniya i optimizatsii luchevoj terapii raka molochnoj zhelezy. M.: TsEhMI RAN, 2015

2. Klepper L.Ya. Formirovanie dozovykh distatsionnymi istochnikami izlucheniya. M.: Ehnergoatomizdat, 1986

3. Klepper L.Ya. Formirovanie dozovykh polej radioaktivnymi istochnikami izlucheniya. M.: Ehnergoatomizdat, 1993

4. Klepper L.Ya. Veroyatnost' vozniknoveniya luchevogo oslozhneniya v organe ili tkani kak funktsiya ot dozy, ob'ema oblucheniya i skhemy fraktsionirovaniya dozy, ob'ema oblucheniya i skhemy fraktsionirovaniya dozy vo vremeni. //Med. radiol. i radiats. Bezopasnost', 1997, №1(42), S.47-50

5. Klepper L.Ya. Sintezirovannye matematicheskie modeli dlya opisaniya veroyatnostej vozniknoveniya luchevykh oslozhnenj v organakh i tkanyakh. //Meditsinskaya fizika, 2014, №2(62), S. 13-19

6. Klepper L.Ya. Sintez modifitsirovannoj LQ modeli i funktsiya normal'nogo raspredeleniya veroyatnostej dlya prognozirovaniya luchevykh oslozhnenj v organakh i tkanyakh. //Med. radiol. i radiats. Bezopasnost', 2011, №1(56), S.43-50

7. Klepper L.Ya. Identifikatsiya parametrov sintezirovannoj MLQ modeli dlya planirovaniya luchevoj terapii zlokachestvennykh opukholej. //Med. radiol. i radiats. Bezopasnost', 2014, №3(63), S.59-68

8. Osnovy klinicheskoj radiobiologii. Pod red. M.S. Dzhojnera i O. Dzh. Van der Kogel'. M.: Binom. Laboratoriya znanij, 2013

9. Klepper L.Ya. Metody matematicheskogo modelirovaniya i optimizatsii luchevoj terapii raka molochnoj zhelezy. M.: TsEhMI RAN, 2015

10. Klepper L.Ya. Metody matematicheskogo modelirovaniya i optimal'nogo planirovaniya luchevoj terapii zlokachestvennykh opukholej. M.: TsEhMI RAN, 2017